近日，我院分子靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)與綠色農(nóng)藥創(chuàng)制團(tuán)隊在《Advanced Science》上在線發(fā)表了題為“Pd(II)–NHC (NHC = N-Heterocyclic Carbene)-Catalyzed Alkylation of Primary Amides by Site-Selective N–C(O) Activation”的研究論文，雷鵬副教授為論文第一作者，劉西莉教授、馬志卿教授、雷鵬副教授和美國羅格斯大學(xué)的Michal Szostak教授為論文共同通訊作者。

酰胺是許多農(nóng)用和醫(yī)用化合物的核心活性單元，其結(jié)構(gòu)修飾與鍵型轉(zhuǎn)化是創(chuàng)新高活性化合物的關(guān)鍵途徑。在農(nóng)業(yè)植保領(lǐng)域，多個高效明星產(chǎn)品均為酰胺類化合物，例如廣譜殺蟲劑氯蟲苯甲酰胺、高效殺菌劑氟唑菌酰胺，分別長期穩(wěn)居全球殺蟲劑、殺菌劑銷售額前十位，更加印證了酰胺結(jié)構(gòu)在活性分子創(chuàng)制中的核心價值。

伯酰胺是酰胺家族中最基礎(chǔ)、應(yīng)用最廣泛的衍生物。然而，受伯酰胺鍵平面性質(zhì)的影響，通過金屬插入實現(xiàn)酰基鍵活化一直是一項重大挑戰(zhàn)（圖1A）。此前，僅有一篇研究報道通過鎳催化和有機(jī)鋅試劑參與來實現(xiàn)仲酰胺烷基化，但該方法并不適用于伯酰胺。針對這一難題，團(tuán)隊開展系統(tǒng)性研究，最終在鈀催化伯酰胺烷基化方面取得關(guān)鍵突破：通過有機(jī)鋅試劑作為親核試劑，成功實現(xiàn)伯酰胺的高效烷基化（圖1B）。

條件優(yōu)化及催化劑篩選發(fā)現(xiàn)，空間位阻大且易于獲得的IPr*對促進(jìn)該反應(yīng)具有獨特的優(yōu)勢，使反應(yīng)能夠在室溫下順利完成（圖1B）。該方法具有優(yōu)異的底物兼容性，有機(jī)鋅試劑適用于直鏈烷基、α-支鏈烷基及脂環(huán)族烷基等各類親核試劑；酰胺適用電中性、給電子、吸電子取代的苯環(huán)以及呋喃、噻吩等雜環(huán)（圖1C）。此外，以伯酰胺為重要中間體，成功制備了具有抗菌活性的化合物（圖1D）；同時通過對比研究、酰基前體適用性驗證及“一鍋法”合成探索，進(jìn)一步證實該方法在酰胺鍵轉(zhuǎn)化、活性分子創(chuàng)制中的實用價值，為農(nóng)藥、醫(yī)藥領(lǐng)域的活性化合物創(chuàng)新提供了“高效、綠色、普適”的新工具。

圖1  伯酰胺烷基化及其在活性分子合成中的應(yīng)用

我院馮俊濤教授和高艷清副教授為該工作做出了重要貢獻(xiàn)，課題組在讀博士生胡鈺歌和葉久輝以及本科畢業(yè)生張德爽參與了該工作。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃和陜西省重點研發(fā)計劃項目的資助。

原文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202511827

編輯：劉小鳳

審核：趙   磊