近日，我院天然產(chǎn)物農(nóng)藥創(chuàng)制及應(yīng)用團(tuán)隊(duì)在Plos Pathogens期刊上在線發(fā)表了題為“Carabrone inhibits Gaeumannomyces tritici growth by targeting mitochondrial complex I and destabilizing NAD?/NADH homeostasis”的研究論文。該研究綜合多組學(xué)分析闡明了天然倍半萜內(nèi)酯類化合物——天名精內(nèi)酯酮（carabrone）通過靶向小麥全蝕病菌線粒體呼吸鏈復(fù)合體I破壞NAD⁺/NADH穩(wěn)態(tài)的抗真菌機(jī)制。我院博士后任興玉為論文的第一作者，馮俊濤教授和王勇副教授為論文的共同通訊作者。

植物病原真菌是威脅全球糧食安全和生態(tài)平衡的重要生物因素，每年造成巨大的作物產(chǎn)量和經(jīng)濟(jì)損失。然而，傳統(tǒng)殺菌劑的大量且不合理的使用，導(dǎo)致抗藥性問題和環(huán)境污染問題日益嚴(yán)重，極大增加了糧食安全保障的壓力。因此，迫切需要發(fā)掘新的農(nóng)藥分子靶點(diǎn)和開發(fā)具有較低抗藥性風(fēng)險(xiǎn)的綠色殺菌劑，以應(yīng)對不斷變化的植物保護(hù)挑戰(zhàn)。

植物次生代謝物是植物為抵御病原菌入侵而進(jìn)化出的化學(xué)防御武器庫，是開發(fā)新型綠色農(nóng)藥的天然分子庫。課題組前期從大花金挖耳中分離到一種具有較好抑菌活性的倍半萜內(nèi)酯類化合物——天名精內(nèi)酯酮，對小麥全蝕病、白粉病和灰霉病均具有優(yōu)異的保護(hù)和治療活性，具有開發(fā)為新型植物源殺菌劑的潛力。然而，其精確分子靶點(diǎn)仍不明確，這成為天名精內(nèi)酯酮合理結(jié)構(gòu)優(yōu)化和實(shí)際應(yīng)用的重要限制因素。

基于此，本研究通過多組學(xué)分析系統(tǒng)解析了天名精內(nèi)酯酮的抑菌作用機(jī)制。時(shí)序轉(zhuǎn)錄組分析顯示，天名精內(nèi)酯酮顯著抑制氧化磷酸化通路并干擾煙酸/煙酰胺代謝通路，同時(shí)降低NAD?/NADH比率。通過NAD⁺正交途徑增加NAD⁺水平顯著降低真菌對天名精內(nèi)酯酮的敏感性，明確了NAD?/NADH穩(wěn)態(tài)與抗真菌活性的直接關(guān)聯(lián)。以此為切入點(diǎn)，通過ABPP鑒定、基因沉默篩選及生理生化驗(yàn)證，明確carabrone抑制電子傳遞鏈而非ATP合酶調(diào)控NAD⁺/NADH穩(wěn)態(tài)。進(jìn)一步通過丙酮酸添加、引入酵母非質(zhì)子泵型NADH脫氫酶ScNDI1及酶活測定，證實(shí)天名精內(nèi)酯酮靶向線粒體呼吸鏈復(fù)合體I，破壞NAD⁺/NADH穩(wěn)態(tài)，抑制小麥全蝕病菌生長。本研究首次將線粒體呼吸鏈復(fù)合體I確立為天名精內(nèi)酯酮的直接抗真菌靶標(biāo)，揭示其抑制復(fù)合體I阻斷NADH氧化，進(jìn)而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激及能量代謝崩潰的致死機(jī)制；同時(shí)，首次明確Scndi1能夠成為復(fù)合體I殺菌劑篩選及驗(yàn)證的重要工具。該研究不僅為靶向復(fù)合體I新型殺菌劑的開發(fā)提供了先導(dǎo)骨架，更建立了靶向復(fù)合體I殺菌劑系統(tǒng)驗(yàn)證體系，為應(yīng)對真菌抗藥性挑戰(zhàn)提供理論支撐。

Carabrone靶向線粒體呼吸鏈復(fù)合體I的抑菌作用機(jī)制模式圖

我院馬志卿教授給予了悉心指導(dǎo)，課題組在讀碩士研究生白婧、徐佳穎、劉穎辰及本科生漢盈盈參與了該項(xiàng)工作。該研究得到了國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目和青年項(xiàng)目、中國博士后科學(xué)基金面上項(xiàng)目的資助。

文章鏈接：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1013567

編輯：劉小鳳

審核：趙   磊